En pocos años, morir de la frecuente neumonía bacteriana o de una común infección podría ser habitual. De todas las amenazas que afronta la humanidad, una de las 10 principales es la resistencia a los antibióticos, según la Organización Mundial de la Salud (OMS). De acuerdo con los datos de su grupo especializado (IACG, por sus siglas en inglés), las enfermedades farmacorresistentes podrían causar más de 10 millones de muertes anuales en 2050, más del doble que ahora. El biotecnólogo español César de la Fuente, investigador principal del laboratorio que lleva su nombre, también conocido como grupo Machine Biology de la Universidad de Pensilvania, lleva más de una década rebuscando, con ayuda de la inteligencia artificial y el aprendizaje profundo (deep learning), nuevas moléculas a las que los microorganismos no hayan aprendido aún a sobrevivir. Las ha encontrado, y resucitado, en nuestros antepasados neandertales y denisovanos. Ahora, según publica Nature Biomedical Engineering, en animales extintos, como el mamut. Una carrera contra el reloj en la que todo puede esconder una solución, desde las especies desaparecidas hasta la materia oscura microbiana, microorganismos que han dejado material genético en cualquier medio, pero que aún no se han cultivado en laboratorio.
De seguir como hasta ahora el ritmo de generación de resistencias a los antibióticos, la salud de la humanidad retrocederá un siglo, hasta la era previa a la penicilina. Impedir este gigantesco paso atrás es la misión de César de la Fuente y su laboratorio.
El hallazgo de compuestos con potencial antibiótico en neandertales y denisovanos les abrió la puerta a traspasar la frontera de lo existente y buscar en especies desaparecidas. “Nos animó a preguntarnos: ¿por qué no explorar todos los animales, todos los organismos extintos disponibles para la ciencia?”, explica De la Fuente, considerado uno de los 10 principales investigadores del mundo.
La clave ha sido la tecnología, cuya fusión con la biología permite desvelar mundos hasta ahora ocultos o ya desaparecidos. “Para poder explorar cientos de proteomas [conjunto completo de proteínas elaboradas por un organismo] al mismo tiempo, hemos tenido que desarrollar un modelo de inteligencia artificial más poderoso que el usado anteriormente. Creamos un modelo de deep learning que aúna lo último de la inteligencia artificial y de machine learning [aprendizaje automático] basado en redes neuronales”, detalla el investigador, que bautizó el sistema como APEX (Antibiotic Peptide de-Extinction o Desextinción de Péptidos Antibióticos).
“Nos permitió explorar organismos a lo largo de la historia evolutiva, incluidos los periodos del pleistoceno y el holoceno. Investigamos muchísimas especies, desde pingüinos extinguidos al mamut o el perezoso gigante que Charles Darwin descubrió en una de sus expediciones a la Patagonia”, relata.
De ese ingente trabajo se extrajo un total de 10.311.899 péptidos (cadenas cortas de aminoácidos vinculados por uniones químicas) y se identificaron 37.176 secuencias con actividad antimicrobiana de amplio espectro. Casi un tercio de ellas (11.035) no se encuentran en organismos existentes. “Como estamos trayendo de vuelta a la vida moléculas que existieron hace miles de años, las bacterias patógenas contemporáneas jamás las han visto y lo más probable es que no tengan mecanismos de resistencia”, explica.
Muchas de las secuencias han demostrado eficacia antimicrobiana in vitro (cajas de cultivo o placas de Petri) y algunas han sido capaces de matar bacterias patógenas contemporáneas en modelos de ratón de relevancia preclínica con una eficacia equiparable a la de antibióticos disponibles hoy y con dosis menores. Se han probado con accesos de piel e infecciones profundas del muslo.
Su origen, hasta ahora desconocido, ha obligado al equipo a desarrollar incluso una terminología nueva. En el caso del antepasado extinto del elefante, la pequeña proteína descubierta se denomina mamutsina; la procedente del Mylodon darwinii (el antepasado del perezoso descubierto por Darwin), mylodonina; y equusina es la hallada en la cebra actual y en sus antepasados.
El equipo también ha experimentado con la combinación de varias moléculas de una misma especie o de dos similares (mamut y elefante antiguo) por si potenciaban su actividad antimicrobiana frente a la proteína singular. También falta por observar si los microorganismos desarrollan resistencia a estos nuevos compuestos y en cuánto tiempo. “Está en la lista”, precisa De la Fuente.
“Este trabajo, nos permite ir al pasado y encontrar secuencias diferentes, una diversidad de moléculas que nos pueden ayudar a hacer frente a la resistencia a los antibióticos y, quizás, a otros problemas. Siempre pensamos en el ADN para explorar la vida, pero este trabajo propone empezar a usar moléculas como fuentes de información evolutiva, para ver cómo progresaron o qué tipo de mutaciones ocurrieron a lo largo del tiempo, para aprender más sobre nuestro propio sistema inmune y, quizás, predecir cómo va a evolucionar”, concluye.
El siguiente paso es formalizar con compañías farmacéuticas acuerdos y superar el nivel preclínico en modelos de ratón para pasar a ensayos en humanos o incluso crear una compañía surgida del laboratorio de César de la Fuente para culminar lo conseguido a nivel académico.
Luis Ostrosky, jefe de enfermedades infecciosas y epidemiología en UTHealth Houston (University of Texas Health Science Center) y ajeno a las investigaciones de De la Fuente, alaba la línea emprendida ante una emergencia que considera real. “Estamos en un tiempo de la historia de la medicina muy peligroso porque la resistencia antimicrobiana aumenta. En la práctica médica cotidiana encontramos infecciones que no son tratables con los antibióticos que existen ahora y eso es gravísimo porque la medicina depende del uso de antibióticos para cosas tan rutinarias como cirugías, terapias o trasplantes. Estamos llegando a la era posantibiótica, cuando ya no tendremos recursos que funcionen y estamos buscando nuevos constantemente”.
Estamos llegando a la era posantibiótica, cuando ya no tendremos recursos que funcionen y estamos buscando nuevos constantemente
Luis Ostrosky, jefe de enfermedades infecciosas y epidemiología en UTHealth Houston
En este sentido, el investigador, formado en la Universidad Nacional Autónoma de México, defiende todas las líneas de búsqueda. “Los mejores antibióticos que hemos tenido en la historia de la medicina vienen de la naturaleza”, resalta para indicar hallazgos en plantas, insectos y otros animales, como el tiburón. “Este tipo de investigación [la del César de la Fuente Lab] siempre me ha parecido muy interesante. Estamos viendo en especies extintas antibióticos que no han estado presentes en la naturaleza en miles o millones de años, por lo que no han sufrido la presión evolutiva”, señala
Ostrosky resalta que es una carrera permanente que cuenta con una dificultad añadida: “Los antibióticos no son un buen negocio para la industria farmacéutica porque generalmente sus cursos son muy cortos: los pacientes se curan rápido y en la industria farmacéutica el dinero está en las enfermedades crónicas. Constantemente vemos que salen del mercado después de 10 años y vuelven a entrar y a salir. Necesitamos un otro tipo de incentivos que nos den la seguridad de tener antibióticos que vamos a necesitar en el futuro”.
El especialista señala apoyos gubernamentales, que ya se han puesto en marcha en Europa y Estados Unidos, o un “modelo de suscripción” para que las compañías no dependan tanto de las ventas y que suponga un incentivo fijo. “Hay muchos modelos económicos, pero, en este momento, definitivamente, necesitamos un cambio de forma de pensar en la industria farmacéutica”. En este sentido, aboga por que la Organización Mundial de la Salud tome un papel más activo y en la colaboración de las agencias norteamericana y europea.
Defiende esta necesidad porque considera “atinada” y “realista” la alerta de la OMS. “Si no se actúa, podemos ver un mundo donde no sería seguro hacerse una cirugía o administrar quimioterapia, que reduce las defensas de los pacientes. Desgraciadamente, no es infrecuente tener conversaciones sobre el fin de la vida con algunos pacientes que tienen infecciones que no son tratables”.
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